Фобос в капсулах — инструкция по применению

Инструкция по применению фобоса в капсулах, описание действия препарата, показания к применению капсул фобоса, взаимодействие с другими лекарствами, применение фобоса (капсулы) при беременности. Инструкции:
Торговое название: Фобос
Международное название: Флуконазол
Лекарственная форма: Капсулы 50 мг, 150 мг и 200 мг
Показания к применению:
Атс классификация:
J Противомикробные средства для системного применения
J02 Противогрибковые средства для системного применения
J02A Противогрибковые средства для системного применения
J02A C Производные триазола
Фарм. группа:
Противогрибковые препараты для системного применения. Производные триазола. Флуконазол. Код АТХ J02AC01
Условия хранения:
Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25С. Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения:
4 года. Не использовать по истечении срока годности.
Условия продажи: По рецепту
Описание:
Твердые желатиновые капсулы размером №2, с корпусом и крышечкой темно-зеленого цвета (для дозировки 50 мг). Твердые желатиновые капсулы размером №1, с корпусом и крышечкой белого цвета (для дозировки 150 мг). Твердые желатиновые капсулы размером №0, с корпусом и крышечкой белого цвета (для дозировки 200 мг). Содержимое капсул - белый гомогенный порошок.

Состав фобоса в капсулах

Одна капсула содержит
Бір капсуланың құрамында

Активное вещество фобоса

флуконазол 50 мг, 150 мг и 200 мг
50 мг, 150 мг және 200 мг флуконазол

Вспомогательные вещества в фобосе

лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, оболочка: желатин, синий патентованный V (Е131), хинолиновый желтый (Е104), железа (III) оксид красный (Е172), титана диоксид (Е171), железа (III) оксид желтый (Е172) (для дозировки 50 мг), оболочка: желатин, титана диоксид (Е171) (для дозировки 150 мг), оболочка: желатин, титана диоксид (Е171) (для дозировки 200 мг)
лактоза моногидраты, жүгері крахмалы, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы, магний стеараты, натрий лаурилсульфаты, қабығы: желатин, патенттелген көк V (Е131), хинолинді сары (Е104), темірдің (III) қызыл тотығы (Е172), титанның қостотығы (Е171), темірдің (III) сары тотығы (Е172) (50 мг доза үшін), қабығы: желатин, титанның қостотығы (Е171) (150 мг доза үшін), қабығы: желатин, титанның қостотығы (Е171) (200 мг доза үшін)

Показания к применению капсул фобоса

  • криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (в т.ч. легких, кожи), как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммуносупрессии (в т.ч. у больных СПИД, при трансплантации органов); препарат можно использовать для профилактики криптококковой инфекции у больных СПИД
  • генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции (в т.ч. инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевыводящих путей). Лечение может проводиться у больных со злокачественными новообразованиями, больных отделений интенсивной терапии, больных, получающих цитотоксические или иммуносупрессивные средства, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза
  • кандидоз слизистых оболочке в т.ч. полости рта и глотки (включая атрофический кандидоз полости рта, связанный с ношением зубных протезов), пищевода, неинвазивные бронхолегочные инфекции, кандидурия, кандидозы кожи; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИД
  • генитальный кандидоз: вагинальный кандидоз (острый и хронический рецидивирующий), профилактическое применение с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит
  • профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями, которые предрасположены к таким инфекциям в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии
  • микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области, отрубевидный лишай, онихомикоз и кожные кандидозные инфекции
  • глубокие эндемические микозы, кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз у больных с нормальным иммунитетом
  • иммундық жауабы қалыпты науқастардағы, сондай-ақ иммуносупрессияның әр алуан түрлеріне шалдыққан науқастардағы (соның ішінде ЖИТС-пен науқастарда, ағзалар трансплантациясында) криптококкоз, криптококкты менингит пен басқа жерге шоғырланған жұқпаны (соның ішінде өкпеде, теріде) қоса; препаратты ЖИТС-пен науқастардағы криптококк жұқпасының алдын алу үшін пайдалануға болады
  • жайылған кандидоз, кандидемияны қоса, диссеминацияланған кандидоз және инвазиялық кандидозды жұқпаның (соның ішінде ішперде, эндокард, көз, тыныс алу және несеп шығару жолдарының жұқпалары) басқа түрлері. Емдеуді қатерлі жаңа түзілімдері бар науқастарда, қарқынды ем бөлімдерінің науқастарында, цитоуытты немесе иммуносупрессиялық дәрілер алатын науқастарда, cондай-ақ кандидоздың дамуына бейім басқа факторлар болғанда жүргізуге болады
  • шырышты қабықтардың, соның ішінде ауыз қуысы мен жұтқыншақтың (тіс протездерін тағумен байланысты ауыз қуысының атрофиялық кандидозын қоса), өңештің кандидозы, инвазиялық емес бронх-өкпе жұқпалары, кандидурия, тері кандидоздары; ЖИТС-пен науқастарда орофарингеальді кандидоз қайталануының алдын алу
  • генитальді кандидоз: қынаптық кандидоз (жедел және созылмалы қайталанатын), қынаптық кандидоздың қайталану жиілігін азайту мақсатында алдын алу үшін қолдану (жылына 3 және одан көп көрініс); кандидозды баланит
  • цитоуытты химиялық ем немесе сәулемен емдеу нәтижесінде осындай жұқпаларға бейім болып келетін қатерлі жаңа түзілімдері бар науқастардағы зеңді жұқпалардың алдын алу
  • тері микоздары, табан, дене, шап аумағының микоздарын қоса, кебек тәрізді теміреткі, онихомикоз және терінің кандидозды жұқпалары
  • иммунитеті қалыпты науқастардағы терең эндемиялық микоздар, кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз және гистоплазмоз

Противопоказания фобоса в капсулах

  • повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой
  • одновременный прием терфенадина во время многократного применения Фобоса в дозе 400 мг/сут. и более
  • одновременный прием лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся посредствам фермента CYP3A4, такие как цизаприд, астемизол, эротромицин, пимозид и хинидин
  • больные с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактозной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией, т.к. капсулы дифлюкана содержат лактозу
  • беременность и период лактации
  • детский возраст до 18 лет
С осторожностью
Нарушение показателей функции печени на фоне применения флуконазола; появление сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями; одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе не менее 400 мг/сут; потенциально проаритмические состояния у больных с множественными факторами риска (органическое заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).
  • флуконазолға, препараттың басқа компоненттеріне немесе флуконазолға ұқсас құрылымы бар азольді заттарға жоғары сезімталдық
  • Фобосты тәулігіне 400 мг және одан артық дозада көп рет қолдану кезінде терфенадинді бір мезгілде қабылдау
  • QT аралығын ұзартатын және цизаприд, астемизол, эротромицин, пимозид және хинидин сияқты CYP3A4 ферменті арқылы метаболизденетін дәрілік препараттарды бір мезгілде қабылдау
  • дифлюкан капсулаларының құрамында лактоза бар болғандықтан сирек тұқым қуалайтын галактоза көтере алмаушылық, лактоза жеткіліксіздігі немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар науқастар
  • жүктілік және лактация кезеңі
  • 18 жасқа дейінгі балаларға
Сақтықпен
Флуконазол қолдану аясында бауыр функциясы көрсеткіштерінің өзгеруі; беткейлік зеңді жұқпасы және инвазиялық/жүйелі зеңді жұқпалары бар науқастарда флуконазол қолдану аясында бөртпенің пайда болуы; тәулігіне 400 мг-ден кем емес дозада терфенадин мен флуконазолды бір мезгілде қабылдау; көптеген қауіп факторлары бар науқастардағы аритмия кезіндегі ықтималды жай-күйлер (жүректің органикалық аурулары, электролит теңгерімінің бұзылуы және осындай бұзылулардың дамуына ықпал ететін қатарлас ем).

Побочные действия капсул фобоса

Флуконазол обычно хорошо переносится

Часто (от ≥1/100 до ≤1/10)
  • головная боль
  • тошнота, рвота, боль в животе, диарея
  • повышения уровня щелочной фосфатазы, сывороточного уровня аминотрансфераз (АЛТ и АСТ)
  • сыпь
Нечасто (от ≥1/1,000 до ≤1/100)
  • бессонница, сонливость
  • судороги, головокружение, парестезия, изменение вкуса
  • вертиго
  • диспепсия, метеоризм, сухость во рту
  • холестаз, желтуха, повышения уровня билирубина
  • зуд, крапивница, повышение потоотделение
  • миалгия
  • усталость, недомогание, слабость, лихорадка
Редко (от ≥1/10,000 до ≤1/1,000)
  • агранулоцитоз, лейкопения, нейропатия, тромбоцитопения
  • анафилаксия, ангионевротический отек
  • гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия
  • тремор
  • тахикардия, мерцание/трепетание желудочков, увеличение интервала QT
  • диспепсия, метеоризм, сухость во рту
  • гепатотоксичность, включая редкие случаи с летальным исходом, печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярный повреждения
  • токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивена-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, отек лица, алопеция, у больных СПИДом или раком, при лечении флуконазолом и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени, однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.
Флуконазол әдетте жақсы көтерімді

Жиі (≥1/100-ден ≤1/10-ға дейін)
  • бас ауыру
  • жүрек айну, құсу, іштің ауыруы, диарея
  • сілтілі фосфатаза деңгейінің, аминотрансферазалардың (АЛТ және АСТ) сарысулық деңгейінің жоғарылауы
  • бөртпе
Жиі емес (≥1/1,000-нан ≤1/100-ге дейін)
  • ұйқысыздық, ұйқышылдық
  • құрысулар, бас айналу, парестезия, дәм сезудің өзгеруі
  • вертиго
  • диспепсия, метеоризм, ауыздың кеберсуі
  • холестаз, сарғаю, билирубин деңгейінің жоғарылауы
  • қышыну, есекжем, қатты терлеу
  • миалгия
  • шаршау, дімкәстану, әлсіздік, қызба
Сирек ( ≥1/10,000-нан ≤1/1,000-ға дейін)
  • агранулоцитоз, лейкопения, нейропатия, тромбоцитопения
  • анафилаксия, ангионевротикалық ісіну
  • гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия
  • тремор
  • тахикардия, қарыншалардың жыпылықтауы/дірілдеуі, QT аралығының ұзаруы
  • диспепсия, метеоризм, ауыздың кеберсуі
  • гепатоуыттылық, өліммен аяқталатын сирек жағдайларды қоса, бауыр жеткіліксіздігі, гепатоцеллюлярлы некроз, гепатит, гепатоцеллюлярлы зақымданулар
  • уытты эпидермалық некролиз, Стивен-Джонсон синдромы, жедел жайылған экзантематозды пустулез, эксфолиативті дерматит, беттің ісінуі, алопеция, СПИД-пен немесе обырмен науқастарда флуконазолмен және оған ұқсас препараттармен емделгенде қан көрсеткіштерінің, бүйрек және бауыр функциясының өзгеруі байқалды, дегенмен осы өзгерістердің клиникалық мәні және олардың емдеумен байланысы анықталмаған

Особые указания к применению

В редких случаях применение Фобоса сопровождалось токсическими изменениями печени, в том числе с летальным исходом, главным образом у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. Гепатотоксическое действие Фобоса обычно было обратимым, признаки его исчезали после прекращение терапии. Больных, у которых во время лечения Фобосом нарушаются показатели функции печени, необходимо наблюдать с целью выявления признаков поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с применением Фобоса, препарат следует отменить.

Фобос в редких случаях может вызывать анафилактические реакции.

Во время лечения Фобосом у больных в редких случаях развивалась эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у больного во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением Фобоса, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить Фобос при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы.

Фобос может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. При применении Фобоса увеличение интервала QT и мерцание/трепетание желудочков отмечали очень редко у больных с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Поэтому таким пациентам с потенциально проаритмическими состояниями применять Фобос следует с осторожностью.

При применении Фобоса 150 мг по поводу вагинального кандидоза пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симптомов обычно наблюдается через 24 ч., но для их полного исчезновения иногда требуется несколько дней. При сохранении симптомов в течение нескольких дней, следует обратиться к врачу.

Флуконазол является ингибитором CYP2C9 сильного действия и ингибитором CYP3А4 среднего действия. Больные, принимающие лечение флуконазолом, которые принимают сопутствующую терапию лекарствами с узким терапевтическим окном метаболизирующихся через CYP2C9 и CYP3А4 должны быть обследованы.

Пациентам с заболеваниями печени, сердца перед применением Фобоса рекомендуется проконсультироваться с врачом.

Фобос должен приниматься с осторожностью больными с почечной дисфункцией.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.
Следует соблюдать осторожностью при управлении автомобилем или пользовании техникой, поскольку могут возникнуть головокружение или судороги.
Сирек жағдайларда Фобос қолдану, ең алдымен, қатарлас күрделі аурулары бар науқастарда бауырдың уыттану өзгерістерімен, соның ішінде өліммен аяқталумен қатар жүрген. Фобостың гепатоуытты әсері, әдетте, қайтымды болды, оның белгілері емді тоқтатқаннан кейін басылды. Фобоспен емделу кезінде бауыр функциясының көрсеткіштері бұзылған науқастарды бауырдың зақымдану белгілерін анықтау мақсатында қадағалау қажет. Фобос қолданумен байланысты бауыр зақымдануының клиникалық белгілері немесе симптомдары білінгенде препаратты тоқтату керек.

Фобос сирек жағдайларда анафилактикалық реакциялар туғызуы мүмкін.

Фобоспен емделу кезінде науқастарда сирек жағдайларда Стивенс-Джонсон синдромы және уытты эпидермалық некролиз сияқты эксфолиативті тері реакциялары дамыды. ЖИТС-пен науқастар көп препаратты қолданған кезде ауыр тері реакцияларының дамуына көбірек бейім. Науқаста Фобос қолданумен байланыстыруға болатын беткейлік зеңді бөртпе жұқпасын емдеу кезінде препаратты тоқтату керек. Инвазиялық/жүйелі зеңді жұқпаларға шалдыққан науқастарда бөртпе пайда болғанда оларды мұқият бақылауға алып, буллезді зақымданулар немесе көптүрлі эритема білінгенде Фобосты тоқтату керек.

Фобос ЭКГ-да QT аралығының ұзаруын туғызуы мүмкін. Фобос қолданғанда QT аралығының ұзаруы мен қарыншалар жыпылықтауы/дірілдеуі жүректің органикалық аурулары, электролиттік теңгерім бұзылуы және осындай бұзылулардың дамуына ықпал ететін қатарлас ем сияқты көптеген қауіп факторлары бар науқастарда өте сирек білінді. Сондықтан аритмия кезіндегі әлеуетті жай-күйлері бар осындай емделушілерге Фобосты абайлап қолдану керек.

Қынаптық кандидозға орай 150 мг Фобос қолданғанда емделушілерге симптомдардың жақсаруы, әдетте, 24 сағаттан соң байқалатыны, бірақ олардың толық жоғалуы үшін кейде бірнеше күн қажет болатыны жөнінде ескертілуі тиіс. Симптомдар бірнеше күн бойы сақталса, дәрігерге қаралу керек.

Флуконазол күшті әсер ететін CYP2C9 тежегіші және орташа әсер ететін CYP3А4 тежегіші болып табылады. CYP2C9 және CYP3А4 арқылы метаболизденетін емдік өрісі тар дәрілермен қатарлас ем қабылдайтын, флуконазолмен емделіп жүрген науқастар тексеруден өтуі тиіс.

Бауыр, жүрек аурулары бар емделушілер Фобос қолданар алдында дәрігермен кеңесуі тиіс.

Фобос бауыр дисфункциясы бар науқастарда сақтықпен қабылдануы тиіс.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері
Бас айналу немесе құрысулар болуы мүмкін екендіктен, автокөлік басқарғанда немесе техника пайдаланғанда сақтық шарасын қадағалау керек.

Дозировка и способ применения

Внутрь. Взрослым, при криптококковых инфекциях, кандидемии, диссеминированном кандидозе, др. инвазивных кандидозных инфекциях в 1 день назначают 400 мг, затем по 200-400 мг 1 раз в сутки.

Длительность курса зависит от клинической и микологической реакции (при криптококковых менингитах составляет минимум 6-8 нед).

Для профилактики криптококкового менингита у больных СПИДом терапию в дозе 200 мг/сут можно продолжать длительное время.

При орофарингеальном кандидозе – 50-100 мг 1 раз в сутки, в течение 7-10 дней, у больных с подавленным иммунитетом – лечение более длительное (14 и более дней).

При атрофическом пероральном кандидозе, связанном c ношением зубных протезов - 50 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней.

При др. кандидозных инфекциях слизистых оболочек – 50-100 мг/сут, длительность лечения – 14-30 дней.

При профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных СПИДом после завершения полного курса первичной терапии – по 150 мг 1 раз в неделю.

При вагинальном кандидозе – 150 мг однократно, внутрь. Для снижения частоты рецидивов используют 1 раз в месяц по 150 мг.

При инфекциях кожи, включая микозы стоп, кожи паховой области и кандидозных инфекциях – 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки, длительность лечения – 2-4 нед (до 6 нед).

При онихомикозе – 150 мг 1 раз в неделю; лечение продолжается до смены инфицированного ногтя.

При глубоких эндемических микозах – 200 – 400 мг/сутки, длительность терапии определяется индивидуально.

При лечении генерализованного кандидоза и криптококковой инфекции – 6-12 мг/кг/сут.

Для профилактики грибковых инфекций – по 3-12 мг/кг/сут.

При почечной недостаточности первоначально вводится ударная доза 50-400 мг; при КК более 50 мл/мин назначают обычную суточную дозу, при КК 11-50 – 50 % рекомендуемой дозы или обычную дозу раз в 2 дня; больным, находящимся на гемодиализе – 1 дозу после каждого диализа.
Ішке. Ересектерге, криптококкты жұқпадар, кандидемиялар, диссеминацияланған кандидоз, өзге инвазиялық кандидозды жұқпалар кезінде 1 күнде 400 мг, артынан тәулігіне 1 рет 200-400 мг тағайындалады.

Курс ұзақтығы клиникалық және микологиялық реакцияларға байланысты (криптококкты менингиттерде ең кемі 6-8 апта құрайды).

ЖИТС-пен науқастарда криптококкты менингиттің алдын алу үшін емді тәулігіне 200 мг дозада ұзақ уақыт жалғастыруға болады.

Орофарингеальді кандидозда – 7-10 күн бойы, тәулігіне 1 рет 50-100 мг, иммунитеті түсіп кеткен науқастарда – емдеу ұзаққа созылады (14 және одан көп күн).

Тіс протездерін тағумен байланысты атрофиялық пероральді кандидозда – 14 күн бойы тәулігіне 1 рет 50 мг.

Шырышты қабықтардың басқа да кандидозды жұқпаларында – тәулігіне 50-100 мг, емдеу ұзақтығы – 14-30 күн.

ЖИТС-пен науқастарда бастапқы емнің толық курсы аяқталғаннан кейін орофарингеальді кандидоз қайталануларының алдын алу – аптасына 1 рет 150 мг.

Қынаптық кандидозда – ішке, бір рет 150 мг. Қайталану жиілігін азайту үшін айына 1 рет 150 мг пайдаланылады.

Табан микоздарын қоса, терінің, шап аумағы терісінің жұқпаларында және кандидозды жұқпаларда – аптасына 1 рет 150 мг немесе тәулігіне 1 рет 50 мг, емдеу ұзақтығы – 2-4 апта (6 аптаға дейін).

Онихомикозда – аптасына 1 рет 150 мг; емдеу жұқпаланған тырнақ ауысқанша жалғасады.

Терең эндемиялық микоздарда – тәулігіне 200-400 мг, ем ұзақтығы әркімге жеке белгіленеді.

Жайылған кандидозды және криптококкты жұқпаны емдегенде – тәулігіне 6-12 мг/кг.

Зеңді жұқпалардың алдын алу үшін – тәулігіне 3-12 мг/кг.

Бүйрек жеткіліксіздігінде бастапқыда 50-400 мг екпінді доза енгізіледі; 50 мл/мин көп КК тұсында әдеттегі тәуліктік доза тағайындалады, КК 11-50 тұсында – ұсынылған дозаның 50 %-ы немесе 2 күнде бір рет әдеттегі доза; гемодиализде жүрген науқастарға – әр диализден кейін 1 доза.

Взаимодействие с лекарствами

Влияние других лекарственных препаратов на Фобос

Гидрохлоротиазид: одновременное применение гидрохлоротиазида и Дифлюкана* повышает концентрацию флуконазола в плазме на 40%. Эффект этого увеличения не требует изменений дозировки Фобоса у пациентов, получающих сопутствующие диуретики.

Рифампицин: одновременное применение Фобоса и рифампицина приводит к 25% снижению AUC (площадь под кривой концентрация-время) и к 20% снижению периода полувыведения флуконазола. У больных, получающих сопутствующую терапию рифампицином, необходимо увеличение дозы Фобоса.

Влияние Фобоса на другие лекарственные препараты

Фобос является мощным ингибитором изофермента цитохрома P450 (CYP) 2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP3A4. Кроме взаимодействий, указанных ниже, существует риск повышения плазменных концентраций других соединений, метаболизирующихся ферментами CYP2C9 и CYP3A4 при одновременном применении с Фобосом. Поэтому, следует проявлять осторожность при использовании этих комбинаций, а за больными необходим тщательный контроль. Фермент-ингибирующее действие Фобоса сохраняется 4-5 дней после прекращения лечения Фобосом из-за продолжительного периода полувыведения.

Альфентанил: при одновременной терапии с Фобосом наблюдается снижение клиренса и объема распределения, а также удлинение T½ (периода полувыведения) альфентанила. Возможным механизмом действия является ингибирование Фобосом фермента CYP3A4. Может потребоваться коррекция дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: Фобос усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. 5-нортриптилин и/или S-амитриптилин могут быть измерены в начале комбинированной терапии и через неделю. Если необходимо, дозы амитриптилина/нортриптилина должны быть скорректированы.

Амфотерицин B: одновременное применение Фобоса и амфотерицина B у инфицированных мышей с нормальным и ослабленным иммунитетом, показало следующие результаты: небольшое дополнительное противогрибковое действие при системных инфекциях, вызванных C. albicans, никакого взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans, антагонизм двух препаратов на системную инфекцию, вызванную A. fumigatus. Клинически значимые результаты, полученные в этом исследовании, неизвестны.

Антикоагулянты: Фобос повышает протромбиновое время (12%) при одновременном применении с варфарином. В постмаркетинговом исследовании, как и с другими азольными противогрибковыми препаратами, сообщалось об эпизодах кровотечения (гематомы, кровотечения из носа, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и мелена), связанные с увеличением протромбинового времени у больных, получавших Фобос одновременно с варфарином. Необходим тщательный контроль протромбинового времени у больных, принимающих антикоагулянты кумаринового ряда. Может потребоваться коррекция дозы варфарина.

Азитромицин: не было обнаружено никакого значимого фармакокинетического взаимодействия между Фобосом и азитромицином.

Бензодиазепины (короткого действия): при одновременном применении с мидазоламом, Фобос приводит к существенному увеличению концентрации мидазолама и психомоторным эффектам. Этот влияние на мидазолам более выражено после перорального приема Фобоса, чем после внутривенного введения. Если больным, получающим Фобос, требуется сопутствующая терапия бензодиазепинами, необходимо снижение дозы бензодиазепинов, а больных необходимо тщательно наблюдать.

Фобос повышает AUC триазолама (однократная доза) приблизительно на 50%, Cmax на 20-32% и t½ на 25-50 % , из-за ингибирования метаболизма триазолама. Может потребоваться коррекция дозы триазолама.

Карбамазепин: Фобос ингибирует метаболизм карбамазепина и повышает концентрацию последнего в сыворотке на 30%. Существует риск развития карбамазепиновой токсичности. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от измерений концентрации/эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Фобос может значительно повышать системное воздействие антагонистов кальциевых каналов. Рекомендуется частый мониторинг на побочное действие препаратов.

Флуконазол имеет потенциал повышения системного воздействия антагонистов канала кальция. Рекомендуется частый мониторинг нежелательных явлений.

Целекоксиб: во время сопутствующей терапии Фобосом (200 мг в сутки) и целекоксибом (200 мг), Cmax и AUC целекоксиба увеличились на 68% и 134%, соответственно. Может потребоваться половина дозы целекоксиба в сочетании с Фобосом.

Циклоспорин: Фобос значительно увеличивает концентрацию и AUC циклоспорина. Эта комбинация может быть использована путем снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Циклофосфамид: комбинированная терапия циклофосфамида и Фобоса приводит к повышению уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови. Комбинация может быть использована до того, как появится риск увеличения уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил: Фобос значительно задерживает элиминацию фентанила. Повышенные концентрации фентанила могут привести к дыхательной недостаточности.

Галофантрин: Фобос может повысить концентрацию галофантрина в плазме из-за ингибирующего эффекта на CYP3A4.

Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермента A-редуктазы (ГМГ-КоA-редуктазы): увеличивается риск развития миопатии и острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиз), когда Фобос назначают одновременно с ингибиторами ГМГ-КоA-редуктазы, которые метаболизируются через CYP3A4, такие как аторвастатин и симвастатин, или через CYP2C9, такие как флувастатин. Если необходима сопутствующая терапия, больной должен наблюдаться на появление симптомов миопатии и рабдомиолиза, а также должен проводиться контроль уровня креатинкиназы. Прием ингибиторов ГМГ-КоA-редуктазы следует прекратить, если наблюдается значительное повышение уровня креатинкиназы, или если диагностирована или подозревается развитие миопатии/рабдомиолиза.

Лозартан: Фобос ингибирует метаболизм лозартана к его активному метаболиту (Е-31 74), который отвечает за большую часть антагонизма рецепторов ангиотензина II, который происходит во время лечения лозартаном. Больные должны постоянно контролировать артериальное давление.

Метадон: Фобос может повысить концентрации метадона в сыворотке крови. Может потребоваться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Cmax и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23% и 81%, соответственно, при одновременном назначении с Фобосом по сравнению с монотерапией флурбипрофеном. Аналогичным образом, Cmax и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен] были увеличены на 15% и 82%, соответственно, когда Фобос назначался одновременно с рацемической смесью ибупрофена (400 мг) по сравнению с монотерапией последнего.

Фобос может усилить системное воздействие других НПВП, которые метаболизируются посредством CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендуется частый мониторинг на побочное действие и токсичность, связанную с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.

Пероральные контрацептивы: не было отмечено никакого существенного влияния дозы Фобоса 50 мг на уровень гормонов, в то время как при суточной дозе 200мг, AUC (площади под кривой концентрация-время) этинилэстрадиола и левоноргестрела были увеличены на 40% и 24%, соответственно. Таким образом, многократное применение Фобоса в таких дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированных пероральных противозачаточных препаратов.

Фенитоин: Фобос ингибирует печеночный метаболизм фенитоина. При одновременном приеме, должны проверяться уровни концентрации фенитоина в сыворотке крови, чтобы избежать фенитоиновой токсичности.

Преднизон: больные, находящиеся на длительном лечении Фобосом и преднизоном должны контролироваться на развитие недостаточности коры надпочечников после отмены приема Фобоса.

Рифабутин: одновременное применение с Фобосом приводит к повышению уровней рифабутина в сыворотке крови до 80%. Сообщалось о случаях развития увеита у больных, которым одновременно назначали Фобос и рифабутин. Необходим тщательный контроль состояния больных, получающих рифабутин и Фобос одновременно.

Саквинавир: Фобос увеличивает AUC саквинавира примерно на 50%, Cmax примерно на 55% и уменьшает клиренс саквинавира примерно на 50% за счет ингибирования печеночного метаболизма саквинавира посредством CYP3A4 и ингибирования Р-гликопротеина. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.

Сиролимус: Фобос увеличивает плазменную концентрацию сиролимуса, предположительно, путем ингибирования метаболизма сиролимуса посредством CYP3A4 и Р-гликопротеина. Эта комбинация может использоваться при коррекции дозы сиролимуса в зависимости от измерений эффекта/концентрации.

Сульфонилмочевина: Фобос удлиняет период полувыведения из сыворотки при одновременном приеме пероральных препаратов сульфонилмочевины (например, хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид). Рекомендуется частый контроль глюкозы крови и соответствующее уменьшение дозы сульфонилмочевины.

Такролимус: Фобос может повысить сывороточные концентрации такролимуса при пероральном приеме до 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса в кишечнике посредством CYP3A4. Не было обнаружено никаких существенных фармакокинетических изменений при внутривенном введении такролимуса. Увеличение уровня такролимуса было связано с нефротоксичностью. Дозировка перорального такролимуса должна быть снижена в зависимости от концентрации препарата.

Теофиллин: прием Фобоса по 200 мг в течение 14 дней приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина на 18%. Необходимо тщательно наблюдать больных, принимающих Фобос и теофиллин в высоких дозах, или больных с повышенным риском токсического действия теофиллина, с целью своевременного выявления симптомов передозировки теофиллина; при их появлении терапию следует изменить соответствующим образом.

Алкалоид Барвинка: Фобос может повысить плазменные уровни алкалоида барвинка (например, винкристин и винбластин) и привести к нейротоксичности, из-за ингибирующего действия на CYP3A4.

Витамин А: Эту комбинацию можно использовать, но пациентов следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов, связанных с ЦНС.

Зидовудин: Фобос увеличивает Cmax и AUC зидовудина на 84% и 74%, соответственно, из-за приблизительно 45% снижения клиренса зидовудина при пероральном приеме. Период полувыведения зидовудина удлиняется приблизительно на 128% после комбинированной терапии с Фобосом. Больные, получающие эту комбинацию должны наблюдаться с целью выявления побочных реакций, связанных с приемом зидовудина. Может потребоваться уменьшение дозы зидовудина.

Тофаситиниб: воздействие повышается при совместном приеме тофаситиниба с лекарствами, которые приводят как к среднему ингибированию CYP3А4 так и сильному ингибированию CYP2С9 (флуконазол).

Вориконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение перорального вориконазола (400 мг каждые 12 часов в 1 день, затем 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и перорального Фобоса (400 мг в 1-й день, затем 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) привело к увеличению концентрации и AUC вориконазола в среднем на 57% (90% C1: 20%, 107%) и 79% (90% CI: 40%, 128%), соответственно. Одновременное назначение вориконазола и Фобоса в любой дозе не рекомендуется.

Исследования взаимодействия пероральных форм Фобоса при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для пересадки костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание Фобоса.
Исследования о взаимодействии Фобоса с другими лекарствами еще не были проведены, но такие взаимодействия могут возникнуть.
Фобосқа басқа дәрілік препараттардың ықпалы

Гидрохлоротиазид: гидрохлоротиазид пен Дифлюканды* бір мезгілде қолдану плазмадағы флуконазол концентрациясын 40% арттырады. Осы арттырудың әсері қатарлас диуретиктер алатын емделушілерде Фобос дозалануын өзгертуді талап етпейді.

Рифампицин: Фобос пен рифампицинді бір мезгілде қолдану флуконазол AUC (концентрация-уақыт қисығы астындағы ауданның) 25% төмендеуіне және жартылай шығарылу кезеңінің 20% қысқаруына алып келеді. Рифампицинмен қатарлас ем алатын науқастарда Фобос дозасын арттыру қажет.

Фобостың басқа дәрілік препараттарға ықпалы

Фобос P450 (CYP) 2C9 цитохромы изоферментінің қуатты тежегіші және CYP3A4 ферментінің орташа тежегіші болып табылады. Төменде аталған өзара әрекеттесулерден басқа, Фобоспен бір мезгілде қолданылғанда CYP2C9 және CYP3A4 ферменттерімен метаболизденетін басқа қосылыстардың плазмалық концентрацияларының арту қаупі бар. Сондықтан, осы біріктірілімдерді пайдаланғанда сақтық таныту керек, ал науқастарға тиянақты бақылау қажет. Фобостың фермент тежейтін әсері, жартылай шығарылу кезеңінің ұзаққа созылуына орай, Фобоспен емдеуді тоқтатқаннан кейін 4-5 күн сақталады.

Альфентанил: Фобоспен бір мезгілде емдеу кезінде альфентанил клиренсінің және таралу көлемінің төмендеуі, сондай-ақ T½ (жартылай шығарылу кезеңі) ұзаруы байқалады. Болжамды әсер ету механизмі Фобостың CYP3A4 ферментін тежеу болып табылады. Альфентанил дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

Амитриптилин, нортриптилин: Фобос амитриптилин мен нортриптилин әсерін күшейтеді. 5-нортриптилин және/немесе S-амитриптилин біріктірілген емнің басында және бір аптадан соң өзгертілуі мүмкін. Егер қажет болса, амитриптилин/нортриптилин дозасы түзетілуі тиіс.

Амфотерицин B: иммунитеті қалыпты және әлсіреген, жұқпаланған тышқандарда Фобос пен B амфотерицинін бірге қолдану мынадай нәтижелер көрсетті: C. Albicans туғызған жүйелі жұқпалар кезінде аздаған қосымша зеңге қарсы әсер болады, Cryptococcus neoformans туғызған бассүйекішілік жұқпа кезінде ешқандай өзара әрекеттесу болмайды, A. fumigatus туғызған жүйелі жұқпаға екі препараттың антагонизмі бар. Осы зерттеуде алынған клиникалық мәнді нәтижелер белгісіз.

Антикоагулянттар: Фобос варфаринмен бір мезгілде қолданғанда протромбин уақытын (12%) арттырады. Постмаркетингтік зерттеуде, басқа да зеңге қарсы азольді препараттар сияқты, варфаринмен бір мезгілде Фобос алған науқастарда протромбин уақытының ұзаруымен байланысты қан кету көріністері (гематомалар, мұрыннан қан кетулер, асқазан-ішектік қан кетулер, гематурия және мелена) хабарланды. Кумариндік қатар антикоагулянттарын қабылдайтын науқастарда протромбин уақытын мұқият бақылау қажет. Варфарин дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

Азитромицин: Фобос пен азитромицин арасында ешбір мәнді фармакокинетикалық өзара әрекеттесу табылмаған.

Бензодиазепиндер (қысқа мерзімді): мидазоламмен бір мезгілде қабылдағанда, Фобос мидазолам концентрациясының елеулі артуына және психомоторлық әсерлерге алып келеді. Мидазоламға осылай әсер ету, көктамыр ішіне енгізуден кейінгіге қарағанда, ішу арқылы Фобос қабылдағаннан кейін айқын көріністелген. Егер Фобос алатын науқастарға бензодиазепиндермен қатарлас ем қажет болса, бензодиазепиндер дозасын азайтып, ал науқастарды мұқият бақылау қажет.

Фобос, триазолам метаболизмінің тежелісіне орай, триазолам AUC (бір реттік доза) шамамен 50%, Cmax 20-32% және t½ 25-50 % арттырады. Триазолам дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

Карбамазепин: Фобос карбамазепин метаболизмін тежейді және сарысудағы соңғысының концентрациясын 30% арттырады. Карбамазепмен уыттанудың даму қаупі бар. Концентрация/әсер өлшемдеріне қарай, карбамазепин дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

Кальций өзектерінің блокаторлары: кейбір кальций антагонистері (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил және фелодипин) CYP3A4 ферментімен метаболизденеді. Фобос кальций өзекшелері антагонистерінің жүйелі әсерін едәуір арттыра алады. Препараттардың жағымсыз әсеріне жиі мониторинг жасау ұсынылады.

Флуконазолдың кальций өзекшелері антагонистерінің жүйелі әсерін арттыратын қуаты бар. Қолайсыз құбылыстарға жиі мониторинг жасау ұсынылады.

Целекоксиб: Фобоспен (тәулігіне 200 мг) және целекоксибпен (200 мг) қатарлас емдеу кезінде целекоксиб Cmax және AUC, тиісінше, 68% және 134% жоғарылады. Фобоспен үйлестірілген целекоксиб дозасының жартысы қажет болуы мүмкін.

Циклоспорин: Фобос циклоспорин AUC және концентрациясын едәуір арттырады. Бұл біріктірілімді концентрациясына қарай циклоспорин дозасын азайту арқылы пайдалануға болады.

Циклофосфамид: циклофосфамид пен Фобостың біріктірілген емі қан сарысуындағы билирубин және креатинин деңгейлерінің артуына алып келеді. Біріктірілімді қан сарысуындағы билирубин және креатинин деңгейлерінің арту қаупі туындағанша пайдалануға болады.

Фентанил: Фобос фентанил элиминациясын едәуір бөгейді. Фентанил концентрацияларының жоғарылауы тыныс алу жеткіліксіздігіне әкелуі мүмкін.

Галофантрин: Фобос, CYP3A4 тежеу әсерінсіз, плазмадағы галофантрин концентрациясын арттыра алады.

A-редуктаза гидроксиметилглутарил-коферментінің (ГМГ-КоA-редуктазаның) тежегіштері: Фобос аторвастатин мен симвастатин сияқты CYP3A4 арқылы немесе флувастатин сияқты CYP2C9 арқылы метаболизденетін ГМГ-КоA-редуктаза тежегіштерімен тағайындалғанда миопатия мен қаңқа бұлшықеттері жедел некрозының (рабдомиолиз) даму қатері артады. Егер қатарлас ем қажет болса, науқас миопатия мен рабдомиолиз симптомдарының болуы тұрғысынан қадағалануы тиіс, сондай-ақ креатинкиназа деңгейіне бақылау жүргізілуі тиіс. Егер креатинкиназа деңгейінің елеулі жоғарылауы байқалса немесе егер миопатия/рабдомиолиз дамуы диагностикаланса немесе күдік тудырса, ГМГ-КоA-редуктаза тежегіштерін қабылдауды тоқтату керек.

Лозартан: Фобос лозартанмен емделу кезінде жүретін ангиотензин II рецепторлары антагонизмінің басым бөлігіне жауап беретін өзінің белсенді метаболитіне (Е-31 74) лозартанның метаболизмін тежейді. Науқастар артериялық қысымды тұрақты бақылауы тиіс.

Метадон: Фобос қан сарысуындағы метадон концентрациясын арттыра алады. Метадон дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

Қабынуға қарсы стероидты емес препараттар (ҚҚСП): Флурбипрофен монотерапиясымен салыстырғанда, Фобоспен бір мезгілде тағайындалғанда флурбипрофен Cmax және AUC, тиісінше, 23% және 81% ұлғаяды. Осыған ұқсас, Фобос ибупрофеннің (400 мг) рацемиялық қоспасымен бір мезгілде тағайындалған кезде, соңғысының монотерапиясымен салыстырғанда, фармакологиялық белсенді изомердің Cmax және AUC [S-(+)-ибупрофен] мәндері, тиісінше, 15% және 82% жоғарылаған.

Фобос CYP2C9 арқылы метаболизденетін басқа ҚҚСП (мысалы, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак) жүйелі әсерін күшейтуі мүмкін. ҚҚСП-мен байланысты жағымсыз әсеріне және уыттылығына жиі мониторинг жасау ұсынылады. ҚҚСП дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

Ішуге арналған контрацептивтер: Фобос 50 мг дозасының гормондар деңгейіне ешбір елеулі ықпалы білінбеген, осы тұста тәуліктік 200 мг дозасында этинилэстрадиол мен левоноргестрел AUC (концентрация-уақыт қисығы астындағы аудан), тиісінше, 40% және 24% арттырылды. Демек, Фобосты осындай дозаларда көп рет қолдану біріктіріп ішуге арналған ұрықтануға қарсы препараттар тиімділігіне ықпал ете алады.

Фенитоин: Фобос фенитоиннің бауырдағы метаболизмін тежейді. Бір мезгілде қабылдағанда, фенитоинмен уыттануды болдырмау үшін қан сарысуындағы фенитоин концентрациясының деңгейлері тексерілуі тиіс.

Преднизон: Фобоспен және преднизонмен ұзақ уақыт емделіп жүрген науқастар Фобос қабылдауды тоқтатқаннан кейін бүйрек үсті бездері қыртысы жеткіліксіздігінің дамуына қатысты бақылануы тиіс.

Рифабутин: Фобоспен бір мезгілде қолдану қан сарысуындағы рифабутин деңгейлерінің 80% артуына алып келеді. Фобос пен рифабутин бір мезгілде тағайындалған науқастарда увеит дамыған жағдайлар хабарланған. Бір мезгілде рифабутин мен Фобос алатын науқастардың жағдайын бақылау қажет.

Саквинавир: Фобос саквинавир AUC шамамен 50%, Cmax шамамен 55% арттырып, CYP3A4 арқылы саквинавирдің бауырдағы метаболизмін тежеу және Р-гликопротеин тежелісі есебінен саквинавир клиренсін шамамен 50% азайтады. Саквинавир дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

Сиролимус: Фобос сиролимустың плазмалық концентрациясын, болжамды түрде, CYP3A4 пен Р-гликопротеин арқылы сиролимус метаболизмін тежеу жолымен арттырады. Бұл біріктірілімді әсер/концентрация өлшемдеріне қарай сиролимус дозасын түзету кезінде пайдалануға болады.

Сульфонилмочевина: Фобос ішуге арналған сульфонилмочевина препараттарын (мысалы, хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид) бір мезгілде қабылдағанда сарысудан жартылай шығарылу кезеңін ұзартады. Қан глюкозасын жиі бақылау және сульфонилмочевина дозасын тиісінше азайту ұсынылады.

Такролимус: Фобос такролимустың сарысулық концентрацияларын 5 ретке дейін ішу арқылы қабылдаған кезде CYP3A4 арқылы ішектегі такролимус метаболизмін тежеу есебінен арттыра алады. Такролимус көктамыр ішіне енгізілгенде ешқандай елеулі фармакокинетикалық өзгерістер болмаған. Такролимус деңгейінің артуы нефроуыттылықпен байланысты болды. Ішуге арналған такролимус дозалануын препарат концентрациясына қарай азайтуға болады.

Теофиллин: 14 күн бойы 200 мг Фобос қабылдау теофиллин клиренсінің орташа жылдамдығының 18% төмендеуіне әкеледі. Фобос пен теофиллинді жоғары дозаларда қабылдайтын науқастарды немесе теофиллиннің уытты әсер ету қаупі жоғарылаған науқастарды теофиллиннің артық дозалану симптомдарын дер мезгілінде анықтау мақсатында мұқият қадағалау қажет; олар білінгенде ем сипатын тиісінше өзгерту керек.

Қабіршөп алкалоидтары: Фобос қабіршөп алкалоидтарының (мысалы, винкристин және винбластин) плазмалық деңгейлерін арттырып, CYP3A4 тежеу әсеріне орай, нейроуыттылыққа әкелуі мүмкін.

А витамині: Бұл біріктірілімді пайдалануға болады, бірақ емделушілерді ОЖЖ-мен байланысты жағымсыз әсерлерін анықтау мақсатында бақылау керек.

Зидовудин: Фобос зидовудин Cmax және AUC мәндерін, ішу арқылы қабылдағанда зидовудин клиренсінің шамамен 45% төмендеуіне орай, тиісінше, 84% және 74% арттырады. Зидовудиннің жартылай шығарылу кезеңі Фобоспен біріктірілген емнен кейін шамамен 128% ұзарады. Осы біріктірілімді алатын науқастар зидовудин қабылдаумен байланысты жағымсыз реакцияларды анықтау мақсатында қадағалануы тиіс. Зидовудин дозасын азайту қажет болуы мүмкін.

Тофаситиниб: тофаситиниб CYP3А4 орташа тежелісіне де, CYP2С9 күшті тежелісіне де әкелетін дәрілермен (флуконазол) бірге қабылданғанда оның әсері артады.

Вориконазол (CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 тежегіші): ішуге арналған вориконазол (1 күнде әр 12 сағат сайын 400 мг, сосын 2,5 күнде әр 12 сағат сайын 200 мг) мен ішуге арналған Фобосты (1-ші күні 400 мг, сосын 4 күн бойы әр 24 сағат сайын 200 мг) бір мезгілде қолдану вориконазол AUC мен концентрациясының, тиісінше, орташа 57% (90% C1: 20%, 107%) және 79% (90% CI: 40%, 128%) ұлғаюына алып келді. Вориконазол мен Фобосты кез келген дозада бір мезгілде тағайындау ұсынылмайды.

Фобостың ішуге арналған түрлерінің өзара әрекеттесуін зерттеу оны ас ішумен, циметидинмен, антацидтермен бір мезгілде қабылдағанда, сондай-ақ сүйек кемігін ауыстырып салу үшін денені жаппай сәулеге шалдықтырудан кейін осы факторлардың Фобостың сіңуіне клиникалық мәнді ықпал етпейтінін көрсетті.

Фобостың өзге дәрілермен өзара әрекеттесуі жөнінде зерттеулер әлі жүргізілмеген, бірақ мұндай өзара әрекеттесулер болуы мүмкін.

Передозировка фобосом в капсулах

Симптомы: галлюцинации, параноидальное поведение.

Лечение: симптоматическое, промывание желудка, форсированный диурез. Гемодиализ в течение 3 ч снижает концентрацию в плазме приблизительно на 50 %.
Симптомдары: елестеулер, параноидтық мінез-құлық.

Емі: симптоматикалық, асқазан шаю, қарқынды диурез. Гемодиализ 3 сағат ішінде плазмадағы концентрацияны шамамен 50 % төмендетеді.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте (пища не влияет на скорость всасывания), биодоступность – 90 %. Время достижения максимальной концентрации (Сmax) после приема внутрь, натощак 150 мг – 0,5-1,5 ч. Концентрация в плазме находится в прямой пропорциональной зависимости от дозы.

Равновесная концентрация достигается к 4-5 дню приема. Связь с белками 11-12 %.

Хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрация активного вещества в грудном молоке, суставной жидкости, слюне, мокроте и перитонеальной жидкости аналогичны таковым в плазме. Постоянные значения в вагинальном секрете достигаются через 8 ч после приема внутрь и удерживаются на этом уровне не менее 24 ч. При грибковом менингите концентрация в спинномозговой жидкости составляет около 80% от таковой в плазме. В потовой жидкости, эпидермисе и в роговом слое (селективное накопление) достигаются концентрации, превышающие сывороточные.

После приема внутрь 150 мг на 7 день концентрация в роговом слое дермы – 23,4 мкг/г, а через неделю после приема второй дозы – 7,1 мкг/г; концентрация в ногтях после 4 мес применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю – 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г – в пораженных ногтях.

Период полувыведения (Т1/2) – 30 ч. Выводится преимущественно почками (80% - неизмененном виде, 11% - в виде метаболитов). Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина (КК).

Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функционального состояния почек, при этом существует обратно пропорциональная зависимость между Т1/2 и КК. После гемодиализа в течение 3 ч концентрация в плазме крови флуконазола снижается на 50%.
Асқазан-ішек жолында жақсы сіңеді (ас ішу сіңу жылдамдығына әсер етпейді), биожетімділігі – 90 %. Аш қарынға 150 мг ішке қабылдағаннан кейін ең жоғары концентрациясына (Сmax) жету уақыты – 0,5-1,5 сағат. Плазмадағы концентрациясы дозаға тікелей пропорционалды тәуелділікте болады.

Тепе-тең концентрациясына қабылдаудың 4-5 күніне қарай жетеді. Ақуыздармен байланысуы – 11-12 %.

Организмнің барлық сұйықтықтарына жақсы өтеді. Емшек сүтінде, буын сұйықтығында, сілекейде, қақырықта және перитонеальді сұйықтықтағы белсенді зат концентрациясы плазмадағы осындаймен ұқсас болады. Қынап сөліндегі тұрақты мәндеріне ішке қабылдағаннан кейін 8 сағаттан соң жетеді және осы деңгейде кемінде 24 сағат ұсталады. Зеңді менингитте жұлын сұйықтығындағы концентрациясы плазмадағысының 80% жуығын құрайды. Тер сұйықтығында, эпидермисте және мүйізгек қабатында (селективті жиналу) сарысудағысынан асып кететін концентрацияларына жетеді.

Ішке 150 мг қабылдағаннан кейін 7 күні дерманың мүйізгек қабатындағы концентрациясы – 23,4 мкг/г, ал екінші дозасын қабылдағаннан кейін апта өткенде – 7,1 мкг/г; аптасына 1 рет 150 мг дозада 4 ай қолданғаннан кейінгі концентрациясы сау тырнақтарда – 4,05 мкг/г және зақымданған тырнақтарда – 1,8 мкг/г.

Жартылай шығарылу кезеңі (Т1/2) – 30 сағат. Көбінесе бүйрекпен шығарылады (80% - өзгермеген күйде, 11% - метаболиттер түрінде). Флуконазол клиренсі креатинин клиренсіне (КК) пропорционал.

Флуконазол фармакокинетикасы бүйректің функционалдық жағдайына елеулі тәуелденеді, осы орайда Т1/2 және КК арасында кері пропорционалды байланыс бар. Гемодиализден кейін 3 сағат ішінде қан плазмасындағы флуконазол концентрациясы 50% төмендейді.

Фармакодинамика

Противогрибковое средство. Ингибирует активность грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р450; останавливает превращение ланостерола грибковой клетки в мембранный липид эргостерол. В результате этого увеличивается проницаемость клеточной мембраны, нарушается ее рост и репликация.

Активен при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp (включая генерализованный кандидоз на фоне подавленного иммунитета), Cryptococcus neoformans, (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trichophyton spp; при эндемических микозах, вызванных Blastomycer dermatitides, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum при нормальном или подавленном иммунитете.

Флуконазол, являясь высоко избирательным для цитохрома Р450 грибков, не угнетает эти энзимы в органах человека; в наименьшей степени ингибирует зависимые от цитохрома Р450 окислительные процессы в микросомах печени человека.
Зеңге қарсы дәрі. Р450 цитохромына тәуелді зеңді ферменттер белсенділігін тежейді; зеңді жасуша ланостеролының жарғақшалық липид – эргостеролға айналуын тоқтатады. Соның нәтижесінде жасуша жарғақшасының өткізгішітігі артады, оның өсуі мен репликациясы бұзылады.

Оппортунистік, соның ішінде Candida spp. туғызған микоздарда (түсіп кеткен иммунитет аясында жайылған кандидозды қоса), Cryptococcus neoformans, (бассүйекішілік жұқпаларды қоса), Microsporum spp. және Trichophyton spp; иммунитет қалыпты болғанда немесе түсіп кеткенде Blastomycer dermatitides, Coccidioides immitis (бассүйекішілік жұқпаларды қоса) және Histoplasma capsulatum туғызған эндемиялық микоздарда белсенді.

Флуконазол, зеңдердің Р450 цитохромына жоғары таңдамалы бола отырып, адам ағзаларындағы осы энзимдерді бәсеңдетпейді; адамның бауыр микросомаларындағы Р450 цитохромына тәуелді тотығу үдерістерін ең аз дәрежеде тежейді.

Упаковка и форма выпуска

По 7 капсул (для дозировок 50 мг и 200 мг) или по 1 капсуле (для дозировки 150 мг) помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлорид/поливинилиденхлорид и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 1 контурной упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
7 капсуладан (50 мг және 200 мг доза үшін) немесе 1 капсуладан (150 мг доза үшін) поливинилхлорид/поливинилиденхлорид үлбірінен және баспалы лакталған алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға салады. 1 пішінді қаптамадан медицинада қолданылуы жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон пәшкеге салынады.